Rakku{0}}tungivate peptiidide roll ja süntees

Rakumembraani tungimine ja rakku sisenemine on paljude rakkude sihtmärgiks olevate bioloogiliste makromolekulide toimimise eeltingimus. Biomembraani bioloogiline barjäärifunktsioon takistab aga paljude makromolekulaarsete ainete sisenemist rakku, piirates seega oluliselt nende ainete kasutamist ravivaldkonnas. Seetõttu on nende ainete suunamine rakumembraani tungimiseks kiireloomuline probleem, mis tuleb lahendada. Praegused meetodid, mis vahendavad bioloogiliste makromolekulide tungimist rakumembraani, hõlmavad peamiselt rakku -penetreerivaid peptiide (rakku tungivad peptiidid, CPP-d), liposoome, adenoviirust, nanoosakesi, kummitusrakke jne, samas kui CPP-d See on polüpeptiidi tüüp, mis läbib otseselt rakumembraani ja siseneb rakku mitte-{--retseptsioonis. mitte--klassikaline endotsütoosi viis. Nende pikkus ei ületa tavaliselt 30 aminohapet ja nad on rikkad aluseliste aminohapete poolest. Aminohappejärjestus on tavaliselt positiivselt laetud.

1inimese immuunpuudulikkuse viiruse transkriptsiooniaktivaator TAT (inimese immuunpuudulikkuse viirus-1 transkriptsiooni aktivaator, HIV-1 TAT) See on esimene avastatud rakku tungiv peptiid, mis siseneb rakkudesse mittetoksilisel ja tõhusal viisil.

rakku tungiv peptiid (rakku läbistavad peptiidid, CPP-d) Selle oluline omadus on see, et see suudab rakkudesse kanda mitmesuguseid erineva suuruse ja omadustega bioloogiliselt aktiivseid aineid, sealhulgas väikese molekuliga ühendeid, värvaineid, peptiide ja peptiidnukleiinhappeid (peptiidnukleohape, PNA), valku, plasmiidset DNA-d, siRNA-d, lipfa-paramagnetilisi osakesi 20, lipoparamagneteid 20 osakesed jne. See omadus annab neile võimaluse saada headeks sihtravimite kandjateks.

CPP-d Vektorina on eelised madal toksilisus ja rakutüübi piirangute puudumine, kuigi CPP-d See suudab transportida rakkudesse erinevat tüüpi aineid, kuid selle praktilised rakendused on enamasti keskendunud oligopeptiididele, valkudele ja oligonukleotiididele (oligonukleotiidid, ON) või sarnasele raku transpordile.
 

Erinevad raku -penetreerivad peptiidid (CPP) Erinevad transmembraansed mehhanismid, raku-läbiv peptiid (CPP) Spetsiifiline mehhanism sõltub mitmest parameetrist, nagu molekuli suurus (kandvad ained), temperatuur, rakutüüp ja stabiilsus rakus ja väljaspool. rakku tungiv peptiid (CPP) Rakkude sisenemise spetsiifiline mehhanism on praegu ebaselge. Populaarsed spekulatsioonid hõlmavad järgmist:
A: ümberpööratud kolloidosakeste mudel (ümberpööratud mitselli mudel),CPP-d Fosfolipiidmolekulide liikumisel rakumembraanil moodustub ümberpööratud kolloidstruktuur, mis siseneb tsütoplasmasse.
B: otsene läbitungimine,st pooride struktuuri mudel (pooride moodustumise mudel), CPP-d Moodustavad rakumembraanil transmembraanse pooride struktuuri ja sisenevad tsütoplasmasse.
C: rakkude omastamine endotsütoosi teel.
allikas: Cell{0}}penetrating peptiidid ja nende terapeutilised rakendused, Victoria Sebbage, BioscienceHorizons, 2. köide, number 1, märts 2009.

Rakku -penetreerivad peptiidid (nt HIV TAT) See võib rakkudesse siseneda kahel viisil: otsese läbitungimise ja endotsütoosi teel. HIV TAT või lihtsa polüarginiini võiks kujundada tõhusa ravimikandjana, kuid CPP (nagu HIV TAT) Kuidas membraanitransport saavutatakse, on endiselt ebaselge.
lihtne HIV TAT Kuidas soodustatakse rakkude sisenemise mehhanisme, nagu otsene tungimine ja endotsütoos? Gerard Wongilt Laboris uurisid teadlased erinevates tingimustes HIV TAT-i, kuidas see interakteerub tsütoplasmaatilise membraani, tsütoskeleti ja spetsiifiliste membraaniretseptoritega, kutsudes seeläbi esile mitmeid transporditeid.

Huvitav on see, et TAT Sama järjestusega võib erinevates tingimustes toimuda mitmesuguseid erinevaid reaktsioone, seega võivad rakumembraani, tsütoskeleti ja spetsiifiliste retseptoritega interaktsioonid tekitada mitu transporditeed.

CPP Transmembraanse mehhanismi ja polüpeptiidjärjestuse vahel on väga tundlik seos. Kui puhtalt hüdrofiilses CPP-s Hüdrofoobse jäägi lisamine sellele võib selle transpordimehhanismi täielikult muuta. Näiteks lihtsaim CPP prototüüp -polüarginiin (polyR), võib indutseerida rakumembraanil transmembraansete pooride struktuuride moodustumist. Hüdrofoobsed aminohapped moodustavad rakumembraani sisestades positiivse kõveruse. Arginiin võib samaaegselt moodustada nii positiivset kui ka negatiivset kumerust. Lüsiin võib moodustada negatiivse kõveruse ainult ühes suunas. See tähendab, et arginiini ja lüsiini vahel / Hüdrofoobide vahel on kompenseeriv seos.

Kui hüdrofoobsus aitab kaasa negatiivsele Gaussi kõverusele (Gaussi kõverus), siis miks TAT ​​Kuidas on lood peptiidi suhteliselt madala hüdrofoobse sisaldusega? Põhjuseks on CPP-d. Nad kõik kasutavad sadula{0}}kõveruse moodustamiseks võimalikult vähe hüdrofoobseid rühmi. Erinevused järjestuses kutsuvad membraanis tõenäoliselt esile ainult mööduvaid poore, nagu transmembraansed struktuurid, luues lühema pooride eluea jaoks paarilise CPP. sest CPP TAT peptiidide aminohappeline koostis võib vahendada endotsütoosi retseptoritega või ilma.